Cyrille est le neveu de Théophile, patriarche d’Alexandrie. À la mort de son oncle, le 15 octobre 412, Cyrille lui succède. 

En 428, Nestorius devient patriarche de Constantinople en 428 et se met à enseigner une hérésie dualiste selon laquelle il y a deux personnes en Jésus Christ : celle de Dieu et celle de l’homme. Il refuse le tire de Mère de Dieu donné à Marie : « Je refuse de voir un Dieu formé dans le sein d’une femme ! », affirme-t-il. 

Cyrille, soutenu par la pape Célestin, prend la tête du concile d’Éphèse en 431. Le concile condamne Nestorius. Il n’est plus patriarche de Constantinople. Le 7 juin 431, le Concile confirme officiellement que Marie est bien Mère de Dieu, théotokos en grec. 

Saint Cyrille d’Alexandrie est mort probablement le 27 juin 444. Il est Père de l’Église et Docteur de l’Église. Il est reconnu comme un saint tant par l’Église d’Orient à laquelle il appartenait que par l’Église de Rome avec laquelle il a voulu être en communion.