Juan de Yepes Álvarez naît le 24 juin 1542. Il perd son père à 3 ans, la famille déménage à Medina del Campo.

À 21 ans, en 1563, Jean entre chez les Carmes qui l’envoient à l’université de Salamanque. Il est ordonné prêtre en octobre 1567. Quand Thérèse d’Avila vient Medina del Campo, elle le rencontre. C’est le début d’une grande amitié spirituelle. Elle l’engage à fonder avec elle les Carmes déchaux.

En 1568, Jean ouvre leur premier couvent à Duruelo et prend le nom de frère Jean de la Croix.

En 1671, Thérèse d’Avila est nommée supérieure du couvent de l’Incarnation à Avila. Elle obtient que le père Jean de la Croix vienne l’aider. Pendant 3 ans, Jean de la Croix demeurera à Avila mais le 2 décembre 1577, il est enlevé et mis au cachot à Tolède par les Carmes non réformés. Il s’évade après 8 mois d’incarcération. À partir de ce moment, il va exercer différentes responsabilités. Il écrit aussi ses chefs d’œuvre La Montée du Carmel, La Nuit obscure, et La Vive Flamme d’amour qui font de lui un grand théologien mystique et aussi le prince des poètes de langue espagnole.

Il meurt dans la nuit du 13 au 14 décembre 1591.