Grégoire est né vers 335 en Cappadoce, dans l’empire romain, à Néocésarée, l’actuelle ville de Niksar en Turquie. Il fait partie d’une famille de saints. Sa grand-mère est sainte Macrine l’Ancienne. Ses parents, Basile l’Ancien et Emmélie, sont saints également et 5 de leurs 10 enfants, dont Basile de Césarée, le célèbre défenseur du concile de Nicée. 

En 372, l’empereur arien Valens essaie de diminuer l’influence de Basile de Césarée. Celui-ci cherche alors à s’entourer d’évêques prêts à résister à l’hérésie arienne. Pour cette raison, il nomme contre son gré son frère Grégoire évêque de Nysse. 

À la mort de l’empereur Valens, en 377, Théodose lui succède et il convoque le Concile de Constantinople en 381. Ce Concile promulgue le Credo dit de Nicée-Constantinople. Grégoire de Nysse joue un rôle central dans ce concile et il acquiert la réputation d’être le garant de l’orthodoxie. 

Dans les dix dernières années de sa vie, il écrit la majorité de ses œuvres, dont beaucoup ont une profonde connotation mystique. Il est probable que Grégoire meurt en 395 à l’âge de 65 ans. Avec son frère Basile et son homonyme, Grégoire de Nazianze, il a été un grand défenseur de la foi et un théologien mystique éminent. On l’a appelé « saint Grégoire le mystique » ou encore « le prince des mystiques ». Il a été déclaré docteur de l’Église.