Sixte (ou Xiste) est grec. Il semble qu’il ait eu en Grèce une formation en philosophie. À Rome, il est le diacre du pape Étienne Ier. Avant de mourir martyr en 257 durant la persécution de Valérien, Étienne désigne Sixte comme son successeur. 

Dès son élection, Sixte II s’attelle à recréer l’unité. Il rétablit les relations avec les autres Églises. Il adopte une position plus souple que de son prédécesseur en encourageant le fait de réintégrer les apostats dans la communion de l’Église par un rite d’imposition des mains et la reconnaissance des baptêmes qu’ils ont donnés. Il ramène ainsi la paix au sein de l’Église universelle et lui permet de traverser la crise novatienne en retrouvant son unité. 

Il est martyrisé le 6 août avec 6 de ses 7 diacres : Félicissime, Agapit, Janvier, Magnus, Vincent et Etienne. Laurent, le septième diacre, a la vie sauve car Valérien espère qu’il lui livrera les richesses de l’Église. Il sera martyrisé 4 jours plus tard.